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Ivacaftor nella fibrosi cistica con mutazione G551D-CFTR

Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha mostrato che Ivacaftor ( Kalydeco ) è in grado di migliorare la funzionalità polmonare nei pazienti con fibrosi cistica.

Il trattamento con Ivacaftor è risultato associato a un miglioramento significativo di FEV1 [ volume espiratorio forzato in un secondo ], rispetto al placebo, del 10.6% dopo 24 settimane nei pazienti con almeno una copia della mutazione G551D della proteina CFTR ( P inferiore a 0.001 ).

Il trattamento con Ivacaftor era anche associato a una maggiore riduzione delle esacerbazioni polmonari e dei sintomi respiratori, e a un maggior aumento di peso corporeo.

La fibrosi cistica colpisce circa 70.000 persone in tutto il mondo e causa una perdita progressiva della funzione polmonare. E’ causata da mutazioni nella proteina CFTR, che portano ad alterazioni dell’assorbimento e secrezione di sali e di acqua in vari tessuti, tra cui il polmone, le ghiandole sudoripare, il pancreas, e il tratto gastrointestinale.
La mutazione G551D-CFTR è presente nel 4-5% dei pazienti con fibrosi cistica.

Negli studi in vitro, Ivacaftor si è dimostrato efficace nell’aumentare l'attività di trasporto del cloro della proteina CFTR con mutazione G551D.

Uno studio clinico di fase III ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Ivacaftor su 161 pazienti di età superiore ai 12 anni con almeno un allele mutato del gene CFTR.

I pazienti sono stati assegnati a Ivacaftor, somministrato al dosaggio di 150 mg ogni 12 ore, oppure a placebo per 48 settimane.

L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione, rispetto al basale dopo 24 settimane, di FEV1.
Endpoint secondari erano: FEV1 a 48 settimane, tempo fino alla comparsa della prima esacerbazione polmonare, sintomi respiratori segnalati dal paziente, e variazioni ponderali a 24 e a 48 settimane.

Alla 24.a settimana è stato riscontrato un valore FEV1 maggiore di 10.6 punti percentuali nel gruppo Ivacaftor, rispetto al placebo ( p inferiore a 0.001 ); ciò è il risultato di un aumento medio di 0.367 litri, contro solo 0.006 litri nel gruppo controllo.
Questo effetto si è manifestato già dopo due settimane di trattamento con Ivacaftor, e si è mantenuto per tutta la durata dello studio.

Nei pazienti del gruppo Ivacaftor è stata riscontrata una diminuzione delle esacerbazioni polmonari ( 67% vs 41% dopo 48 settimane di trattamento ), pari a una riduzione del 55% ( P inferiore a 0.001 ).

E’ stato anche osservato un miglioramento dei punteggi dei sintomi respiratori nel gruppo Ivacaftor dopo 48 settimane ( P inferiore a 0.001 ), e un aumento di peso rispetto ai controlli dopo 24 settimane di terapia ( 3.1 kg vs 0.4 kg; P inferiore a 0.001 ).

L'incidenza degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi, con una più bassa proporzione di gravi effetti indesiderati con Ivacaftor che con placebo ( 24% vs 42% ). ( Xagena2011 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2011

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